Objective: Presence of psychotic symptoms seems to be a commonplace in early-onset bipolar disorder (BD). However, few studies have examined their occurrence in adolescent-onset BD. We sought to investigate the frequency of affective and psychotic symptoms observed during the first manic episode in adolescents. Methods: Forty-nine adolescents with bipolar I disorder (DSM-IV criteria) were admitted to a psychiatric hospital during their first acute manic episode. Assessment for current psychiatric diagnosis was performed by direct clinical interview and the DSM-IV version of the Diagnostic Interview for Children and Adolescents (DICA). Results: Teenage inpatients with BD consistently exhibited typical manic features, such as euphoria, grandiosity, and psychomotor agitation. In addition, disorganization and psychotic symptoms were present in 82 and 55% of the total sample, respectively. There was no significant difference in symptoms between early- and late-adolescent subgroups. Remarkably, most patients (76%) reported previous depressive episode(s); of these, 47% had prominent psychotic features in the prior depressive period. Conclusion: These findings suggest that disorganization and psychotic symptoms during the first manic episode are salient features in adolescent-onset BD, and that psychotic depression frequently may precede psychotic mania. Nevertheless, differential diagnosis with schizophrenia should be routinely ruled out in cases of early-onset first psychotic episode.

Objective: To evaluate two poorly explored neurotrophins (NT), NT-3 and NT-4/5, in bipolar disorder (BD). Methods: Forty patients with type I BD (18 in remission and 22 in mania) and 25 healthy controls matched for age, gender, and educational attainment were enrolled in this study. All subjects were assessed by the Mini-International Neuropsychiatric Interview; the Young Mania Rating Scale and the Hamilton Depression Rating Scale were used to evaluate severity of symptoms in BD patients. Plasma levels of NT-3 and NT-4/5 were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Results: BD patients in mania presented decreased NT-4/5 plasma levels in comparison with controls (p < 0.05). There were no significant differences in NT-3 plasma levels between BD patients and controls. Conclusion: These findings corroborate the view that neurotrophin dysfunction is associated with mood states in patients with BD.

Contexto : O lítio é um tratamento de primeira linha para o transtorno bipolar, em todas as fases, e também é indicado como terapia adjunta para a depressão unipolar e prevenção do suicídio. Este estudo abrange uma ampla revisão crítica sobre a segurança e a tolerabilidade do lítio para transtornos do humor. Métodos : Uma busca informatizada para estudos com humanos escritos em inglês foi feita no MEDLINE, usando as palavras-chave “lítio” e “transtornos de humor”, a partir de julho de 1993 a julho de 2013 (n = 416). Esta pesquisa inicial teve como objetivo selecionar ensaios clínicos, estudos prospectivos e estudos controlados com tratamento com lítio para transtornos de humor, relatando efeitos adversos (n = 36). A seleção final identificou 91 estudos. Resultados : Os efeitos colaterais mais comuns nos pacientes em tratamento com lítio foram sede, micção frequente, boca seca, ganho de peso, fadiga e queixas cognitivas. Usuários de lítio mostraram uma alta prevalência de hipotireoidismo, hiperparatireoidismo e diminuição da capacidade de concentração urinária. Também foi observada redução da taxa de filtração glomerular em pacientes utilizando lítio, mas em menor grau. A evidência de teratogenicidade associada com o uso de lítio não está bem estabelecida. Os medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina e alprazolam podem aumentar o lítio sérico e o consequente risco de intoxicação. Conclusões : O tratamento de curto prazo com lítio está associado com efeitos colaterais leves. No entanto, tratamentos de médio a longo prazo com lítio podem ter efeitos sobre órgãos-alvo que podem ser prevenidos por acompanhamento periódico. Em geral, o lítio é ainda uma alternativa segura para o tratamento dos transtornos de humor.

Background : Lithium is a first-line treatment for bipolar disorder in all phases, also indicated as add-on drug for unipolar depression and suicide prevention. This study encompasses a broad critical review on the safety and tolerability of lithium for mood disorders. Methods : A computerized search for English written human studies was made in MEDLINE, using the keywords “lithium” and “mood disorders”, starting from July 1993 through July 2013 (n = 416). This initial search aimed to select clinical trials, prospective data, and controlled design studies of lithium treatment for mood disorders reporting adverse effects (n = 36). The final selection yielded 91 studies. Results : The most common general side effects in patients on lithium treatment were thirst, frequent urination, dry mouth, weight gain, fatigue and cognitive complaints. Lithium users showed a high prevalence of hypothyroidism, hyperparathyroidism, and decrease in urinary concentration ability. Reduction of glomerular filtration rate in patients using lithium was also observed, but in a lesser extent. The evidence of teratogenicity associated with lithium use is not well established. Anti-inflammatory non-steroidal drugs, thiazide diuretics, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and alprazolam may increase serum lithium and the consequent risk for intoxication. Discussion : Short-term lithium treatment is associated with mild side effects. Medium and long-term lithium treatment, however, might have effects on target organs which may be prevented by periodical monitoring. Overall, lithium is still a safe option for the treatment of mood disorders.

Contexto O transtorno bipolar (TB) geralmente é associado a pessoas com maiores habilidades criativas, e dados recentes apontam que o sistema dopaminérgico pode estar relacionado à criatividade. A enzima catecol-O-metiltransferase (COMT) é um dos principais agentes envolvidos na degradação metabólica da dopamina. O gene da COMT apresenta um polimorfismo (rs4680 ou Val158Met) no qual o alelo Met se associa a uma diminuição da atividade enzimática da COMT, levando a um melhor desempenho em testes cognitivos. Objetivo O objetivo deste estudo foi avaliar a influência do polimorfismo funcional Val158Met na criatividade de pacientes com TB e em controles. Métodos Noventa e sete voluntários saudáveis e 120 pacientes com TB tipo I foram genotipados para COMT rs4680 e testados para criatividade (Barrow Welsh Art Scale – BWAS) e inteligência (Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence – WASI). Resultados O alelo Met da COMT associou-se a maiores pontuações na escala de criatividade na amostra de controles saudáveis, mas o mesmo não foi observado em pacientes com TB. A presença do alelo Met não influenciou a pontuação de QI em nenhum dos grupos. O grupo controle apresentava QI médio maior que o grupo TB; o grupo TB estava em uso de múltiplas medicações no momento das avaliações. Conclusão Nossos resultados sugerem influência positiva do alelo Met do COMT rs4680 na criatividade de controles saudáveis. Isso sugere que a criatividade seja uma função possivelmente associada a menores graus de bipolaridade do que nos pacientes com TB tipo I. O fato de não termos observado influência do alelo Met nos resultados dos pacientes com TB pode ser justificado pelo fato de que justamente alterações nesse sistema sejam uma das características básicas do TB. É necessário maior número de estudos com maiores tamanhos amostrais para explorar mais detalhadamente o papel do sistema dopaminérgico na criatividade.

Background Bipolar disorder (BD) patients have been reported to be associated higher creativity abilities, and recent data tend to support the hypothesis that dopaminergic system that could be associated with creativity. Catechol-O-methyltransferase (COMT) is one of the major enzymes involved in the metabolic degradation of dopamine. The COMT gene polymorphism (rs4680 or Val158Met) Met allele is reported to cause decreased activity of this enzyme in prefrontal cortex and improve performance in several cognitive domains. Objective The objective of this study was to evaluate the influence of Val158Met on creativity in BD type I and healthy controls. Methods Ninety-seven healthy volunteers and 120 BD type I were genotyped for COMT rs4680 and tested for creativity (Barrow Welsh Art Scale – BWAS) and intelligence Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI). Results COMT Met allele positively influenced creativity scores in healthy controls but not in BD subjects during mood episodes and euthymia. The presence of allele Met did not influence IQ scores. No influence of IQ total score on creativity was observed. Limitations control group presented higher IQ scores and euthymic group was under medication use. Discussion Our research suggests positive effect of COMT rs4680 (allele Met) on creativity scores in healthy controls. One possible interpretation is that creativity is more likely to be associated with lesser degrees of bipolarity. The fact that the same results were not observed in BD may be associated to dysfunctions in the dopaminergic system that characterizes this disorder. Further studies with larger samples and other types of BD should explore the role of the dopaminergic system in creativity.

Background Recently, surrogate neurobiological biomarkers that correlate with target engagement and therapeutic response have been developed and tested in early phase studies of mood disorders. Objective The identification of biomarkers could help develop personalized psychiatric treatments that may impact public health. Methods These biomarkers, which are associated with clinical response post-treatment, can be directly validated using multimodal approaches including genetic tools, proteomics/metabolomics, peripheral measures, neuroimaging, biostatistical predictors, and clinical predictors. Results To date, early phase biomarker studies have sought to identify measures that can serve as “biosignatures”, or biological patterns of clinical response. These studies have also sought to identify clinical predictors and surrogate outcomes associated with pathophysiological domains consistently described in the National Institute of Mental Health’s (NIMH) new Research Domain Criteria (RDoC). Using the N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonist ketamine as an example, we identified changes in several domains (clinical, cognitive, and neurophysiological) that predicted ketamine’s rapid and sustained antidepressant effects in individuals with treatment-resistant major depressive disorder (MDD) or bipolar depression. Discussion These approaches may ultimately provide clues into the neurobiology of psychiatric disorders and may have enormous impact Backon the development of novel therapeutics.

OBJETIVOS E MÉTODO: Os transtornos de humor estão entre os transtornos psiquiátricos mais prevalentes. Apesar de novas descobertas e avanços no estudo das bases neurobiológicas e abordagens terapêuticas no transtorno bipolar e depressão recorrente, elevadas taxas de recorrência, sintomas subsindrômicos persistentes e refratariedade terapêutica são aspectos clínicos desafiadores e precisam ser abordados. O objetivo desta revisão da literatura é o de avaliar os conceitos e critérios de resistência e refratariedade ao tratamento, e evidenciar as principais alternativas terapêuticas para transtornos do humor resistentes aos tratamentos disponíveis. RESULTADOS: Fatores genéticos, erro diagnóstico e de tratamento, não-aderência, e estressores biológicos e psicossociais podem levar à perda de mecanismos regulatórios e ao aumento na prevalência de casos de refratariedade nos transtornos de humor. Com relação aos tratamentos disponíveis, o uso de doses apropriadas, seguido por associação com um segundo ou terceiro fármaco, e após, se indicado, a troca de medicação, são etapas necessárias na busca de melhor eficácia. Entretanto, no paradigma de refratariedade terapêutica, tratamentos atuando em sistemas já conhecidos, especialmente monoaminas, freqüentemente apresentam limitada eficácia. Assim, a busca por tratamentos mais eficazes para os transtornos de humor torna-se um aspecto chave para diminuir sua morbidade. CONCLUSÃO: Estratégias focadas na regulação de vias ativadoras de neuroplasticidade, incluindo agentes antiglutamatérgicos, antagonistas de receptor glucocorticóide e neuropeptídeos, podem representar opções terapêuticas promissoras.

OBJECTIVE AND METHOD: Mood disorders are the most prevalent psychiatric disorders. Despite new insights and advances on the neurobiological basis and therapeutic approaches for bipolar disorders and recurrent depression, elevated prevalence of recurrence, persistent sub-syndromal symptoms and treatment resistance are challenging aspects and need to be urgently addressed. The objective of this literature review is to evaluate the current concepts of treatment resistance and refractoriness in mood disorders. RESULTS: Genetic factors, misdiagnosis, use of inappropriate pharmacological approaches, non-compliance and biological/psychosocial stressors account for dysfunctions in mood regulation, thus increasing the prevalence of refractory mood disorders. Regarding available treatments, the use of effective doses during an adequate period followed by augmentation with a second and/or third agent, and finally switching to other agent are steps frequently necessary to optimize efficacy. However, in the treatment-resistant paradigm, drugs mimicking standard strategies, which target preferentially the monoaminergic system, can present reduced therapeutic effects. Thus, the search for new effective treatments for mood disorders is critical to decreasing the overall morbidity secondary to treatment resistance. CONCLUSION: Emerging strategies targeting brain plasticity pathways or 'plasticity enhancers', including antiglutamatergic drugs, glucocorticoid receptor antagonists and neuropeptides, have been considered promising therapeutic options for difficult-to-treat mood disorders.

Neste artigo, os autores revisam importantes aspectos associados às bases biológicas do transtorno de humor bipolar (THB). O THB está relacionado com o surgimento de diversas alterações bioquímicas e moleculares em sistemas de neurotransmissão e vias de segundos-mensageiros geradores de sinais intracelulares. Essas modificações em neurônios e glia parecem estar associadas com o surgimento de sintomas maníacos e depressivos. Ainda neste contexto, disfunções na homeostasia e no metabolismo energético cerebral tem sido associado com alterações comportamentais, na modulação do humor e ritmo circadiano em humanos e em modelos animais da doença. Assim, alterações metabólicas em neurônios e células gliais têm sido associadas com quadros depressivos e maníacos. Nos últimos anos, avanços nas técnicas de neuroimagem, genéticos e de biologia moleculares têm gerado novos conhecimentos acerca das bases biológicas da bipolaridade. Os autores destacam que a doença parece estar relacionada diretamente com disfunções em diferentes mecanismos adaptativos a estresse em células neurais, gerando perda na capacidade celular de induzir neuroplasticidade e neurotrofismo, facilitando assim o surgimento da doença.

In this article, the authors review relevant aspects related to the neurobiological basis of bipolar disorder. This illness has been associated with complex biochemical and molecular changes in brain circuits linked to neurotransmission and intracellular signal transduction pathways, and changes on neurons and glia have been proposed to be directly associated with clinical presentation of mania and depression. In the same context, dysfunctions on brain homeostasis and energy metabolism have been associated with alterations on circadian rythms, behavior and mood in human and animal models of bipolarity. In the recent years, advances on techniques of neuroimaging, molecular biology and genetics has provided new insights about the biology of bipolarity. The authors emphasize that bipolar disorder has been shown to be directly associated with dysfunctions on neural adaptative mechanisms, promoting neural stress. The resulted stress, even that do not lead to cell death, may limit the neuroplasticity and neurotrophism in neurons and glia, which in turn may facilitate the arousal of this pervasive illness.

O transtorno de humor bipolar (THB) é uma patologia incurável, recorrente e crônica, sendo que inúmeros fatores de vida relacionados ao estresse demonstram influenciar o curso da doença. Devido a estes fatores, a doença está associada com grave disfunção familiar, social e ocupacional, especialmente quando o tratamento farmacológico não é realizado de forma continuada. O papel prioritário da equipe multidisciplinar no tratamento do pacientes com transtorno de humor bipolar é melhorar a aderência medicamentosa, diminuindo os riscos de recaída. Neste artigo, são apresentadas possíveis causas biopsicossociais envolvidas no surgimento e curso da doença, incluindo-se eventos de vida, meio familiar e refratariedade farmacológica. São descritas as funções da equipe multidisciplinar no tratamento da bipolaridade, avaliando-se, neste contexto, a eficácia terapêutica das diversas abordagens psicossociais em uso e as perspectivas neste campo de "intervenção preventiva".

Bipolar disorder is a chronic and recurrent disorder, and many factors have been associated with its course and prognosis. Dysfunction in social, professional or family life has been correlated with poor outcomes and increased risk of relapse and recurrence, especially when the patient does not adhere to the treatment regimen. Within the last decade, new treatments, intended to promote better adherence and minimize the risk of morbidity or hospitalization, have been tested. The multidisciplinary team approach attempts to educate patients and their families about such factors. Herein, we evaluate the therapeutic efficacy of this approach in applying the various psychosocial interventions employed in the treatment of bipolar disorder. The objective of this approach is early identification of prodromal symptoms in order to prevent hospitalization and behavioral dysfunction.

OBJETIVOS: Estudos pós-mortem, farmacológicos, de neuroimagem e em modelos animais têm demonstrado uma possível associação de mecanismos de sinalização intracelular na fisiopatologia do transtorno afetivo bipolar (TAB). Esse trabalho tem como objetivo revisar os achados em neuropatologia e bioquímica celular. MÉTODOS: Foi realizada uma pesquisa ao MEDLINE, entre 1980 e 2003, tendo sido utilizados os unitermos: bipolar disorder, signaling, second messengers e postmortem, além de referências cruzadas dos artigos selecionados. RESULTADOS: uropatológicos demonstraram uma diminuição do número de células neuronais e gliais, principalmente no córtex pré-frontal de pacientes bipolares. Estudos neuroquímicos demonstraram alterações nas vias do AMPc, fosfatidilinositol, Wnt/GSK-3beta e Ca++ intracelular nesses pacientes. CONCLUSÃO: Os achados de alterações neuropatológicas e neuroquímicas no TAB podem estar relacionados com a fisiopatologia deste transtorno e com os efeitos dos estabilizadores de humor. No entanto, mais estudos são necessários para esclarecer o papel das cascatas de sinalização intracelular na patogênese deste transtorno.

OBJECTIVES: Postmortem, pharmacological, neuroimaging, and animal model studies have demonstrated a possible association of intracellular signaling mechanisms in the pathophysiology of bipolar disorder. The objective of this paper is to review the findings in neuropathology and cellular biochemistry. METHODS: We performed a MEDLINE research, between 1980-2003, using bipolar disorder, signaling, second messengers, and postmortem as keywords, and cross-references. RESULTS: Neuropathological studies reported a decrease in neuronal and glial cells, mainly in the prefrontal cortex of bipolar patients. Neurochemical studies reported dysfunction in cAMP, phosphoinositide, Wnt/GSK-3b, and intracellular Ca++ pathways in these patients. CONCLUSION: The neuropathological and neurochemical abnormalities demonstrated in BD may be related to the pathophysiology of this disorder and the effects of mood stabilizers. However, further studies are needed to clarify the role of the intracellular signaling cascade in the pathogenesis of this disorder.

O Transtorno Bipolar (THB) não é somente uma condição endógena. Severos eventos negativos durante a vida influenciam o desenvolvimento do primeiro episódio e alteram o curso do THB durante a vida. O Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) é uma severa e incapacitante doença mental que afeta uma significativa parcela da população, em algum momento de suas vidas. A presença concomitante de TEPT e THB parece mais freqüente que anteriormente sugerido, e pacientes psicóticos com história de trauma tem sintomas mais severos e maior tendência a abusar de substância psicoativas ilícitas. Pensamentos intrusivos e pesadelos ocorrem com freqüência nos pacientes com TEPT e têm sido associados aos transtornos de humor. O tratamento farmacológico dessa comorbidade ainda está relacionado a estudo empíricos ou não-controlados. Neste artigo, são revisados aspectos atuais relacionados a essa comorbidade e enfatizados aspectos referentes à epidemiologia, etiologia, curso e tratamento farmacológico da comorbidade entre TEPT e THB. Especialmente, este estudo enfatiza a importância de avaliar sistematicamente a história de trauma em pacientes com THB.

Bipolar disorder (BD) is not only an endogenous condition. Severe negative life events have been shown to influence the development of the first episode and lifetime course of BD. Posttraumatic stress disorder (PTSD) is a severe and incapacitating mental condition that affect a significant proportion of the general population at some time in their lives. The concomitant presence of BD and PTSD has been shown to be more frequent than previously suggested and psychotic patients with trauma histories have a tendency to present more severe symptoms and are more proned to present substance use disorders. Trauma-related intrusive memories and nightmares of PTSD have been associated with mood changes. Also, kindling and behavioral sensitization have been proposed to explain the etiology and course of both disorders. Pharmacological approaches for this comorbidity are still based on empirical or not controlled approaches. In this article, we critically review the current literature regarding this co morbid condition, and highlight some aspects related to epidemiology, etiology, course and pharmacological treatment of both disorders. Overall, our review emphasizes the importance of systematically evaluate trauma histories in patients with BD.

O Transtorno do Humor Bipolar (THB) caracteriza-se por oscilações do humor que causam prejuízos significativos no âmbito biopsicossocial. O interesse da comunidade científica por este transtorno vem aumentando nos últimos cinco anos em função de sua crescente prevalência associada ao refinamento diagnóstico, à ampliação do arsenal terapêutico e ao conhecimento dos avanços nas pesquisas da neurobiologia do transtorno. A presente revisão aborda questões diagnosticas e terapêuticas aplicadas à neurobiologia dos THB, relacionando-as diretamente à terapêutica dos quadros de mania, hipomania, estados mistos, depressão bipolar e ciclagem rápida, da infância à idade adulta. São revisados criticamente importantes estudos realizados com diferentes fármacos potencialmente eficazes como estabilizadores do humor, nos diversos subdiagnósticos do THB. São analisados fármacos, tais como o lítio, anticonvulsivantes, antipsicóticos, benzodiazepínicos, bloqueadores dos canais de cálcio e hormônio tireoideo, bem como as possíveis bases biológicas para seus efeitos terapêuticos. Em síntese, este trabalho aborda os avanços da psicofarmacologia cuja eficácia é comprovada nos subtipos do THB, procurando relacioná-los com a neurobiologia deste transtorno.

Bipolar Disorder (BD) is characterized by mood swings that cause significant impairment in social, occupational, or other areas of functioning. During the last years, new insights have been provided in the diagnosis, etiology, neurobiological basis and treatment of bipolar disorder. This paper emphasizes recent studies related to some diagnostic and therapeutic aspects during manic episode, hypomanic, mixed episode, bipolar depression and rapid cycling, in children, adolescents and adults. Studies using proposed mood stabilizers, which present adequate metodological basis, including double - blind, controlled studies and which presented a significant number of patients were included and critically evaluated in this revision. Drugs such as the lithium, anticonvulsants, antipsychotics, benzodiazepines, calcium channels blockers and thyroid augmentation are proposed to be effective in certain diagnostic profiles. The possible biological bases for these drugs therapeutic effects are also revised. In summary, this article focuses on recent and important psychopharmacological progresses on the treatment of BD subtypes. Furthermore, the revision presents possible biological basis to explain the therapeutic profile of these drugs.